La thérapie génique est également est une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), mais, à la différence de l’allogreffe, il s’agit d’une autogreffe : les cellules souches modifiées du patient vont lui être réinjectées.
L’objectif de la thérapie génique est de modifier l’ADN des cellules souches du patient malade afin qu’elles expriment une hémoglobine saine, et donc des globules rouges fonctionnels.
Pour ce faire, les cellules souches du patient sont prélevées dans le sang, souvent en plusieurs fois, c’est le processus de mobilisation. Puis, les cellules collectées sont modifiées génétiquement en utilisant des « ciseaux moléculaires » appelé le système CRISPR-Cas9 : ce processus rétablit la production d’hémoglobine saine.
Avant la réinjection des cellules souches modifiées, le patient est soumis à un traitement par radiothérapie/chimiothérapie pour faire de la place aux nouvelles cellules souches dans la moelle osseuse. Enfin, les cellules souches modifiées par thérapie génique sont réinjectées au patient, puis on surveille l’implantation des cellules greffées au cours du temps.
Les différentes étapes de la thérapie génique
La drépanocytose se caractérise par une mutation génétique menant à la production d’une hémoglobine dysfonctionnelle. En l’absence de traitement, la production d’hémoglobine fœtale est naturellement réprimée : l’objectif de la thérapie génique par édition du génome est de rétablir l’expression de cette hémoglobine.
Les cellules souches sont prélevées dans le sang du patient (1), puis envoyées au laboratoire pour réaliser les modifications génétiques.
En utilisant des « ciseaux moléculaires », un ensemble d’enzymes permettant de couper l’ADN de manière très ciblée, le gène BCL11A est inactivé, ce qui rétablit la production d’hémoglobine fœtale (2). Ensuite, le patient reçoit un conditionnement, c’est-à-dire une chimiothérapie et une radiothérapie de faible dose, afin de détruire les cellules souches « malades » et accueillir les nouvelles cellules souches (3).
Enfin, les cellules souches modifiées sont réinjectées au patient (4). Une surveillance accrue est nécessaire les premières semaines après l’injection pour prévenir d’éventuelles infections.
Le processus de thérapie génique par Casgevy
Chez les personnes drépanocytaires, en l’absence de traitement, les globules rouges se présentent sous forme de faucille causée par l’accumulation d’hémoglobine dysfonctionnelle, l’hémoglobine S (HbS). Chez ces patients, au sein des cellules souches, le gène BCL11A est exprimé, et réprime naturellement l’expression de l’hémoglobine fœtale (HbF), une hémoglobine fonctionnelle avec une forte affinité pour l’oxygène.
La thérapie génique est réalisée en utilisant des « ciseaux moléculaires », CRISPR-Cas9, une enzyme capable de couper le gène BCL11A. En coupant ce gène, son expression est bloquée, ce qui rétablit la production de l’HbF. Ainsi, les patients présentent une majorité de globules rouges sains, et ne présentent plus ou quasiment plus de symptômes de la maladie.
Pour en savoir plus, vous pouvez consulter le document « Questions et réponses concernant la thérapie génique de la drépanocytose » sur le site genome.gov.